Итальянские государства еще не отказались от борьбы, но теперь она ведется на два фронта— против Испании и против Франции. Одна за другой создаются многочисленные лиги (крупнейшими и наиболее прочными из них были Камбрейская (1508 г.) и Святейшая (1511 г.). Ни одна из них не является чисто итальянской, в них постоянно принимает участие та или иная иностранная держава. Итальянская политика сводится теперь к стремлению создать равновесие между Францией и Испанией. Это — единственная надежда на сохранение какой-то независимости. Временами делаются попытки самостоятельно решать итальянские проблемы, но они неизменно разбиваются из-за невозможности создать длительный союз всех итальянских государств.
Наиболее активной политической силой третьего периода Итальянских войн (1504—1516) стало папство. Не сумев противостоять иностранной агрессии и утверждению французов на севере и испанцев на юге полуострова, папа и другие итальянские государства проявляли особое беспокойство в связи с усилением Венецианской республики, которая, как казалось итальянцам, «была способна отнять у них тот призрак свободы, которой они еще располагали».
Действительно, Венеция оказалась единственным государством, которое извлекло выгоду из бедствий, обрушившихся на Италию. Она не только обнаружила удивительную стойкость в борьбе против злейшего врага — турок, не подорвав при этом экономики, но и сумела, воспользовавшись десятилетними войнами, значительно расширить свои владения на полуострове. Первое завоевание Неаполитанского королевства принесло ей апулийские порты — Тра-ни, Бриндизи, Отранто, покорение Милана — значительные области Ломбардии с городами Кремона и Гьярдадда. Падение Цезаря Борджа поставило в зависимость от нее Романыо, где она приобрела ряд городов, в том числе и Фаэнцу. Захват Романьи, по словам Макиавелли, «мог либо открыть ей дверь в Италию, либо стать источником ее гибели».