Трудности возникли в первую очередь из-за турецких завоеваний на Востоке и падения Константинополя. Турки аннулировали привилегии итальянских городов, которыми они пользовались со времен крестовых походов. Венеция и Генуя постепенно исключались из торговли с районом Черного моря. В 1505 г. турецкое правительство повысило с 2 до 5% таможенные тарифы на товары, привозимые с Запада и вывозимые туда. Постепенно тяжелые последствия турецких завоеваний стали испытывать и другие итальянские города. Еще в 1507 г. свыше 60 флорентийских компаний имели своих агентов в Константинополе. После 1530 г. торговля Флоренции с Турцией прекратилась. Тем самым столь важные для итальянской экономики рынки на Востоке сократились и были даже частично утрачены.
Известным препятствием на пути дальнейшего развития являлась также конкуренция между крупнейшими промышленными и торговыми центрами Италии — как на внутреннем, так и особенно на внешнем рынке. Но во второй половине XV в. пришлось столкнуться с гораздо более опасным и все возрастающим соперничеством других стран Европы. Англия стала производить сукна лучшего качества, чем флорентийские. Франция начала сама изготовлять шелковые ткани и стекло. Бумазейная промышленность Ломбардии встретилась с конкуренцией южногерманских городов, роль Милана в металлообрабатывающей промышленности ущемлялась Нюрнбергом. Политика протекционизма, проводившаяся правительствами Англии и Франции, постепенно лишала изделия итальянской промышленности их монопольного положения на рынках этих стран. Ограничение вывоза английской шерсти означало потерю основного источника сырья для итальянской суконной промышленности. Протекционистская политика итальянских правительств в рамках городов или региональных государств не была в состоянии противостоять соответствующей политике, правительства централизованных государств. В этом сказывалась пагубная роль политической раздробленности Италии.
В самом конце XV в. новый тяжелый удар обрушился на итальянскую экономику: португальцы открыли морской путь в Индию.