В период с 311 по 302 г. до н. э. Селевку удалось покончить с соперниками и укрепить власть основанной им династии в Вавилонии и в Иране. Он действовал настолько успешно, что эллины Востока сохраняли верность селевкидскому дому даже тогда, когда цари этой династии были отвлечены событиями на. западе и в Сирии, ставшей подлинным центром их державы. Сообщения источников весьма лаконичны, но можно предположить, что именно в первое десятилетие своего царствования Селевк создал систему колоний военных поселенцев. Среди этих колоний мы видим и такие вновь отстроенные центры, как Экбатаиы (Плиний, VI, 17) и Гекатомпил (Аппиан, «Сирийские дела», 57), ранее пришедшие в упадок и утратившие былое свое значение. Судя по одной незаконченной фразе у Юстина (XV, 4: Bactrianos expugnavit), около 306 г. до н. э. Селевк силою оружия упрочил свое господство над Бактрией и восточными областями. О том, каких трудов стоило Селевку подчинение македонских сатрапов и местных правителей, свидетельствует сообщение Аппиана («Сирийские дела», 55), согласно которому Селевк после убийства сатрапа Мидии, поставленного Антигоном, и захвата этой области «имел много сражений с македонцами и варварами». Около 305 г. до н. э. Селевк переправился через Инд и встретился с Чандрагуптой (Сандрокотт греческих источников), основателем централизованного государства Маурья в Западной Индии. Мы не знаем подробностей этих событий; известно лишь, что между двумя правителями был заключен мирный договор, после чего Селевк занялся своими противниками на западе.
Наиболее яркое описание военных действий мы находим у Плутарха в биографии Деметрия, сына Антигона. Плутарх упоминает о боевых слонах, полученных Селевком от Чандрагупты и решивших судьбу битвы при Ипсе (301 г. до н. э.). В этой битве погиб Антигон; Сирия и часть Малой Азии оказались под властью Селевка. Распад империи Александра стал совершившимся фактом — уже Антигон принял царский титул, Птолемей и Селевк поступили точно так же. Селевк официально провозгласил себя царем в 305/304 г. до н. э. и правил в течение двадцати пяти лет, до сентября 281 г., когда он был убит в Греции.