Четвертый крестовый поход, организованный в 1202 году по инициативе папы римского Иннокентия III, усилиями венецианского купечества был направлен против Византии, на территории которой после захвата крестоносцами Константинополя появилась Латинская империя. Происходившие в течение всего столетия последние четыре похода не сыграли существенной роли ни в политике, ни в распределении территорий.
Завершением бесславной крестовой эпопеи послужил переход к мусульманам Акры, что означало полное поражение франков, утративших свое последнее владение на Востоке. В этой крепости долгое время размещались резиденции двух орденов – иоаннитов и тамплиеров. Совместное пребывание сильных, знающих себе цену военных союзов сопровождалось конфликтами, абсурдными по сути, но повлекшими серьезные последствия. Однажды папе римскому пришлось вмешаться в ссору по поводу дележа запруды на реке в окрестностях Акры. По свидетельству современников, благородные рыцари «ненавидели друг друга по причине жадности к земным благам. Что приобретал один орден, вызывало зависть другого. Каждый член ордена отказался от имущества, но зато они хотели иметь все для всех».
В 1291 году после короткой осады Акру захватили мусульмане. Обороняли город в основном рыцари, проявившие удивительное мужество, которого все же оказалось недостаточно. Захватчики перебили все население, а затем сровняли крепость с землей. Спаслись немногие из защитников, и среди них был великий магистр Жан де Вилье. С падением Акры перестало существовать Иерусалимское королевство, завершилась история Крестовых походов и вновь остались бездомными иоанниты. Изгнанные из Палестины, они осели на Кипре, где создали сильное государство с лучшим в Средиземноморье флотом.
Еще одним недолговременным пристанищем стал остров Родос, занимавший стратегически выгодное положение в Эгейском море. Около двух лет местные жители сопротивлялись чужакам, но силы были слишком неравными. Впервые с момента сдачи Акры госпитальеры обрели надежду на спокойную жизнь в собственном доме.