Разразилась война, и Фердинанд немедленно заключил союз с папой, Венецией, императором Германии и герцогом Миланским. И хотя вначале Карл VIII добился успеха, но вскоре восстание в Неаполе и угроза со стороны Руссильона заставили французского короля подписать соглашение о прекращении военных действий (1497 г.). За этим соглашением последовало другое, секретное, по которому Фердинанд, изменив курс, договорился с Францией о разделе неаполитанского королевства, причем за Арагоном оставалась Калабрия в качестве возмещения за военные издержки. После возобновления этого соглашения с Людовиком XII, преемником Карла VIII (11 ноября 1500 г.), планы захвата итальянских территорий начали осуществлять обе державы. Но немедленно произошел разрыв, так как Людовик XII потребовал себе одну область, на которую претендовал Фердинанд. Снова открылись военные действия (1502 г.); сперва ход военных действий был неблагоприятным для испанцев, которыми командовал Гонсало де Кордова, тогда уже известный своими победами в войне с Гранадой. Фердинанд и Изабелла (которая сперва была вовлечена в неаполитанские дела против воли, поскольку планы ее супруга были чужды интересам Кастилии, а затем принялась с энтузиазмом за их осуществление, желая таким образом укрепить политический престиж Испании) предоставили своему зятю Филиппу полномочия для ведения мирных переговоров с Людовиком XII. Одним из условий проектируемого соглашения было заключение брака между французской принцессой Клавдией и Карлом, первенцем Филиппа и Хуаны. Но в то же время испанские войска в Италии, получившие подкрепление, отомстили за прежние поражения, и Гонсало де Кордова одержал победы над французами при Семинаре, Чериньоле и Гареллано, захватив все неаполитанское королевство. Фернандо использовал этот успех и прекратил начавшиеся переговоры. Король Франции испросил переми- рие, которое и было заключено 31 марта 1504 г. на трехлетний срок. Неаполь остался за Испанией, а война с Францией не возобновлялась еще в течение семи лет.
Новое разделение Арагона и Кастилии. 24 ноября 1504 г. Изабелла умерла в замке Мота, в Медине дель Кампо.