Инквизиция снова подверглась реорганизации 23 июня 1494 г., хотя нововведения были и несущественны.
Торкемада был первым генеральным инквизитором (1485 г.), который распространил юрисдикцию этого трибунала на владения Арагона. Он получил отставку 28 июня Н94 г. ввиду «старости и болезненного состояния» (хотя, повидимому, отстранение его вызвано было многочисленными жалобами на крайнюю жестокость, которую проявлял Торкемада в своих действиях), и папа назначил в качестве генеральных инквизиторов епископов- Мессинского (испанца), Кордовского, Мондоньедского и Авильского. В 1498 г. они были заменены Диего де Десой, который сперва был главой инквизиции Леона и Кастилии, а затем стал и генеральным инквизитором Арагона (в 1499 г.). После его отставки этот пост перешел (1507 г,) к Сиснеросу, который был, однако, лишь генеральным инквизитором Леона и Кастилии. В Арагоне во главе трибунала был поставлен епископ Викский; в 1518 г. должности генеральных инквизиторов обоих королевств получил кардинал Адриан.
Первоначально генеральный инквизитор находился в Севилье, а в городах, на которые распространялась деятельность инквизиции, имелись делегаты, назначавшиеся на определенный срок. Вскоре был создан Верховный совет инквизиции, а функции делегатов перешли к постоянным провинциальным трибуналам, в состав которых входило несколько судей и обвинители (прокурадоры-фискалы или промоторы-фискалы). Председателем совета был генеральный инквизитор. Сиснерос распространил инквизицию на завоеванные территории в Африке и Индиях.
Судопроизводство хотя и основывалось на обычной практике и на «Директориуме» Эймерика, но представляло и некоторые особенности, достойные упоминания. Применялась пытка (в соответствии со светским законодательством того времени) как средство добиться признания обвиняемого.