По политическим соображениям Василий Лупу предпочел выдать дочь Марию замуж за литовского магната Януша Радзивилла, ставшего великим литовским гетманом. С помощью этого союза Молдову пытались вовлечь в антиосманский альянс, к которому, кроме поляков, должны были присоединиться казаки, Матей Басараб и Дьёрдь Ракоци. Польский сейм не поддержал этой инициативы, проект остался нереализованным. Восставшие после смерти польского короля Владислава IV запорожцы во главе с гетманом Богданом Хмельницким при поддержке татар выступили против Польши. Возвращаясь в 1649 г. из похода, они пересекли границу Молдовы, где встретили сопротивление Василия Лупу. В ответ в 1650 г. казацко-татарские войска опустошили Молдову. Под давлением превосходящих сил господарь Молдовы обещал руку своей дочери Руксандры сыну гетмана Тимошу Хмельницкому. Брак был заключен в 1652 г.
В 1653 г. Василий Лупу при помощи трансильванцев и валахов был лишен престола великим логофетом Георгием Штефаном. Застигнутый врасплох, он отступил в Хотин и чуть позже (май 1653 г.) с помощью казаков своего зятя вернул престол и сам вторгся в Валахию. Проиграв битву с Матеем Басарабом под Фин-той, войска Василия Лупу потерпели и ряд других поражений. Победитель Георгий Штефан был возведен на господарский престол, а бывший господарь ушел сначала к казакам и татарам, а позднее прибыл в Стамбул. Ему так и не удалось добиться своего восстановления на господарском престоле, однако в 1659 г. сын Василия Штефэницэ Лупу стал господарем Молдовы.
Долгое (20 лет) правление Василия Лупу в целом оказалось периодом экономического процветания и роста значения Молдовы в ее отношениях с соседними странами. Власть Василия была авторитарной, как и власть Матея Басараба в Валахии, при этом его правление было отмечено заметным развитием культуры и духовной жизни. Нельзя, однако, не отметить исключительного властолюбия господаря, ставшего причиной целого ряда конфликтов с Валахией.