На том месте, где стали возводить Дуомо, в доисторические времена стояло кельтское святилище, при римлянах храм Минервы, потом церковь Санта-Текла, построенная в IV веке и разрушенная в VI, а с VII века – церковь Санта-Мария-Маджоре, которую снесли, когда стали расчищать место для собора.
Собор было решено строить в готическом стиле, до тех пор по эту сторону Альп не встречавшемся. Специалистов по готике пригласили из Франции и Германии, хотя первоначальный проект разрабатывал все же итальянец – Симоне де Орсениго. В течение 100 лет на посту главного архитектора сменяли друг друга немцы и итальянцы, пока в 1470 году собором не занялся Джунифорте Солари. Он пригласил себе в консультанты Браманте и Леонардо, а те предложили разбавить готику более современными ренессансными элементами, в результате чего появился восьмиугольный в основании купол. В 1417 году главный алтарь недостроенного собора освятил папа Мартин v, а целиком собор начал функционировать в 1572 году – после того как его торжественно открыл святой Карл Борромеи (который очень активно участвовал в работах и даже лично выбрал архитектора Пеллегрино Пеллегрини для проектирования пола и хоров Дуомо).
В 1769 году появился 104-метровый шпиль с почти пятиметровой статуей Мадонны из позолоченной бронзы, и был издан декрет о том, что ни одно здание в Милане не должно заслонять собой святую покровительницу города (на крыше «нарушителя» – небоскреба «Пирелли» – установлена точная масштабная копия статуи Мадонны, не спасшая, впрочем, башню от самоубийцы, врезавшегося в ее верхние этажи на своем самолетике осенью 2001 года).
Фасад Дуомо, как то бывало с готическими храмами, был доделан позже всего: затянувшиеся работы начал подгонять только Наполеон, который вбил себе в голову, что регалии короля Италии он должен получить именно в Миланском кафедральном соборе. Хотя и после коронации работы над Дуомо не закончились: еще полтора века шла отделка интерьера, изготавливались по оригинальным рисункам XV века недостающие витражи и отливались бронзовые двери (последнюю дверь навесили в 1965-м).