Новому французскому королю Людовику XII (Карл VIII умер в 1498 г.) предстояло исправить ошибки своего предшественника. Он понимал, что прежде, чем возобновлять военные действия против далекого Неаполитанского королевства, необходимо прочно закрепиться на севере полуострова. Ближайшим объектом агрессии должен был стать Милан — «замок полуострова». Первую претензию на него он заявил уже при вступлении на престол: титул «герцог Миланский» был включен в официальную титулатуру французских королей.
Изменение направления французской агрессии и то перераспределение сил внутри самой Италии, которое явилось следствием похода Карла VIII, привели к изменению ориентации и перегруппировке итальянских государств. В приходе французов на этот раз активно были заинтересованы: Венеция (Франция становилась для нее естественным союзником в борьбе против притязаний империи и в поддержке ряда ее собственных притязаний в Восточной Ломбардии); папа, стремившийся полностью подчинить мелкие синьории Романьи и Анконской марки и видевший во Франции единственную опору в борьбе с остальными итальянскими государствами; Флоренция, которая в свою очередь рассчитывала, что Франция не захочет чрезмерного усиления папства и не допустит присоединения к Папскому государству и ряда городов Тосканы; кроме того, флорентийцы надеялись на поддержку Людовика XII в пизанской кампании. Все эти государства не только высказали благожелательное отношение к планам Людовика XII относительно Милана, но и обещали помочь деньгами и войском. Французская экспедиция для завоевания одного из итальянских государств осуществлялась силами и средствами самих итальянцев (Людовик XII располагал для итальянского похода весьма ограниченными силами — не более чем 10-тысячным войском).
Военные действия начались осенью 1499 г. захватом Тортоны французским кондотьером Тривульцио. Несмотря на то, что герцог Миланский располагал крупными силами, французы сумели стремительно развить первый успех. Уже через неделю они оказались под стенами Милана.