Франция привлекла на свою сторону некоторые североитальянские государства (Модену, Феррару) и угрожала созывом вселенского собора, а следовательно, новым расколом. Папа ответил созданием Святейшей лиги (1511 г.), выдвинувшей лозунг — «изгнание варваров».
Если бы под этим девизом объединились все итальянские государства, возможно, Италии и удалось бы освободиться от иностранных завоевателей. Но одни из них открыто встали на сторону Франции, другие, в частности Флоренция, сохраняли стойкий нейтралитет. Главную военную силу Лиги составляли испанцы.
Решающее сражение произошло в пасхальное воскресенье 11 апреля 1512 г. под стенами Равенны. Длительная и кровопролитная битва закончилась победой французов, но оставила их без армии. На поле сражения остались 16 тыс. убитых, погиб также и лучший французский полководец Гастон де Фуа.
Французы не смогли воспользоваться плодами своей победы. В городах Ломбардии в Генуе вспыхнули антифранцузские восстания. На сторону Лиги перешел и бывший союзник Людовика XII— германский император. Франция потеряла в Ломбардии все важнейшие крепости; не имея опоры в стране, остатки французской армии покинули Милан, где восстановилась власть Массимильяно Сфорца, сына Лодовико Моро.
Основную военную силу Святейшей лиги составляли наемные испанские и швейцарские отряды. Длительная война истощила папскую казну, и в качестве платы за услуги Юлий II предложил испано-швейцарской армии Флоренцию. К тому же он намеревался оказать услугу главе рода Медичи влиятельному кардиналу Джу-лиано и, восстановив власть Медичи во Флоренции, тем самым приобрести влияние и в Тоскане. Объединенные испано-швейцарские отряды получили разрешение захватить Флоренцию и получить с нее контрибуцию. Флоренция не имела войск для сопротивления, ее милиция — единственная военная сила, которой она тогда располагала, была разбита под стенами Прато. Узнав об этом, другие города Тосканы сами предлагали испанцам ключи от своих ворот.