Через несколько дней венецианский посол имел секретное совещание с Джироламо Мороне, первым министром миланского герцога Франческо II Сфорца, о создании тайного союза против испанцев, надеясь привлечь к нему не только папу, но, если возможно, и Францию. В качестве полководца будущей лиги они хотели привлечь Пескару, победителя при Павии, итальянца по происхождению, пообещав ему за изгнание испанцев неаполитанскую корону. Но затея провалилась. Пескара арестовал Мороне и предал его суду, герцога Миланского лишили власти, а Миланское герцогство было официально присоединено к владениям испанской короны.
Эта неудача на время остановила создание антииспанской лиги. Но последовавшая вскоре смерть Пескары, освобождение из плена Франциска I быстро продвинули переговоры. 22 мая 1526 г. оформилась так называемая Коньякская лига, в нее вошли Франция, папа, Венеция, Генуя, Флоренция и герцог Миланский. Французский король по условиям договора выступал уже не как завоеватель, а только как союзник.
Итальянцы являлись истинными хозяевами новой лиги; французы в награду за помощь получали протекторат над Генуей и крепость Асти, Карл V оставался королем Неаполя, но только в качестве вассала папы; герцогство Миланское возвращалось Сфорца. Основу армии лиги должны были составить итальянцы.
Наступление решили начать двумя армиями (венецианской и папской) и прежде всего освободить от испанцев Ломбардию — ключ к остальным областям. Казалось, наконец-то, при столь благоприятных обстоятельствах, Италии удастся освободиться от завоевателей. Но еще до начала решительных военных действий, до получения каких-либо реальных результатов среди участников лиги вспыхнули раздоры, уже не раз губившие лучшие начинания итальянцев. Между Флоренцией и папой возникли разногласия из-за будущего дележа территории Сиенской республики, между Венецией и папой — из-за судьбы Феррары.
Действия армии лиги под командованием трусливейшего из полководцев Франческо Мариа делла Ровере отличались крайней нерешительностью и неэффективностью.