К этой неизбежной борьбе примешалась и религиозная борьба, вызванная проповедями Лютера и образованием протестантского лагеря. Карл, до известных пределов относившийся благосклонно к церковным реформам, ни в коей мере не желал изменения церковных догм. И если по политическим мотивам он некоторое время мирился с Лютером, то после окончания Ворм-ского сейма он решительно выступил против его реформ. Все эти события имели место в 1521 г., когда наместники находились в наиболее затруднительном положении и просили короля вернуться в Испанию.
Перед лицом этих обстоятельств—враждебная позиция Франции, политические затруднения и религиозная борьба в Германии—Карл находился в очень стесненном материальном положении. Его экономические затруднения носили постоянный характер. Частично он сумел выпутаться из них ценой таких серьезных конфликтов, каким, например, было восстание комунерос. Вместе с тем, отсутствие единства Испании создавало большую опасность в случае войны с другими державами, в особенности если противником оказалась бы такая крепкая, объединенная монархия, как Франция. Несмотря на то, что Карл находился в родстве с Генрихом VIII, он не мог рассчитывать на поддержку со стороны Англии, так как политика английского короля, вернее, политика его советника Уолсея, была очень неопределенной. Что касается римского папы, то из-за итальянских дел он был безусловным врагом Испании, а вовсе не возможным союзником. Карл вряд ли мог надеяться на другие силы, кроме тех, которые в состоянии была выставить собственно Испания и некоторые дружественно настроенные части Германской империи (в Австрии, Германии и в особенности во Фландрии), да еще на свой собственный ум, твердость и энергию.
В начале его царствования политика Шьевра привела к заключению союза с Францией, оформленного Иойонским договором (13 августа 1516 г.), согласно которому Франциск передавал права на Неаполь своей дочери Луизе, вступавшей в брак с Карлом. Взамен Карл обещал компенсировать королеву Наваррскую. Но в том же году был заключен и другой договор, между папой, императором и Англией, направленный против французского короля.