Готовясь к новой войне, Франция заключила договоры с некоторыми немецкими государями, а также с Данией и Швецией. Убийство испанскими солдатами двух французских послов возле Павии, совершенное в июне 1541 г., явилось новым поводом к разрыву, подготовлявшемуся уже давно. Вначале война складывалась неблагоприятно для французов. В 1543г. несколько побед, одержанных ими и их союзниками-турками, дали им известные преимущества. В этот критический момент Карл получил поддержку от немецких протестантов и заключил секретный договор с Англией, намечавший раздел Франции.
Император вторгся во Францию, двигаясь сначала на Париж, а затем на север, где он овладел Суассоном. Но, к всеобщему удивлению, вскоре (17 сентября 1544 г.) был подписан мирный договор, сопровождавшийся секретным соглашением. Договор предусматривал урегулирование итальянских дел с помощью брака герцога Орлеанского, второго сына Франциска, и дочери или племянницы Карла. Секретное соглашение предусматривало созыв собора (независимо от согласия папы) для обсуждения церковной реформы. Однако французский король продолжал добиваться союза с турками и протестантами для возобновления войны, началу которой помешала только его смерть, наступившая 31 марта 1547 г. Со смертью Франциска исчез крупнейший личный противник Карла, но и после этого не прекратилось соперничество между Францией и Габсбургами (а косвенно и Испанией), ему суждено было иметь серьезнейшие последствия.
Турецкая опасность. 29 мая 1453 г. турки захватили Константинополь, что, как мы уже видели, немедленно отразилось на испанской торговле и внешнеполитическом положении Испании. Опасность нападений берберских и алжирских пиратов на берега Испании все более увеличивалась. Теперь они уже не ограничивались простыми набегами на прибрежные поселения, а стали проникать в глубь страны. Дополнительной причиной для беспокойства были связи между африканцами и испанскими морисками; их всегда подозревали, хотя не всегда для этого были основания.