Впервые в истории искусства поверхность площадью в 520 м2 быта украшена одной фреской, фантастические изображения которой составляют единое целое с архитектурным обрамлением.
Сцены, органично вписанные в иллюзорную архитектуру, отражают этапы Сотворения мира: Бог отделяет свет от тьмы, Бог создает планеты, Бог разделяет твердь и воду и сотворяет живые существа, сотворение Адама, сотворение Евы из ребра Адама, грехопадение и изгнание из рая, жертвоприношение Ноя, всемирный потоп, опьянение Ноя. Создание картин происходило в обратной временной последовательности, т. е. Микеланджело начал с Опьянения и закончил Началом творения. В процессе работы мастер изменял свой стиль, переходя ко все более крупным фигурам и минимизируя выразительные средства. И если в легенде о Ное видно увлеченное прописывание мельчайших деталей, то уже начиная с Грехопадения живописная техника концентрируется на небольшом количестве ключевых мотивов, как, например, в прорисовке сближения рук при сотворении Адама. От картины к картине тела персонажей становятся все более массивными, и эта монументальность достигает апогея в изображении Ионы (над Страшным Судом).
В 1535-1541 гг., спустя 20 слишним лет после завершения росписи потолка, Микеланджело выполнил сцену Страшного Суда для алтарной стены. Традиция изображений Страшного Суда предписывала четкое разделение пространства картины. Микеланджело, напротив, представил события Судного Дня как драматический водоворот. В непрекращающемся потоке калейдоскоп сцен из левого нижнего угла, где воскресают мертвецы, поднимается и огибает фигуру Высшего Судии в верхней части центра картины, а потом вместе с осужденными устремляется в пекло преисподней. Поток формируется из бессчетного числа человеческих тел, которых как будто несет и крутит вихрем в самых различных позах. Иисус Христос, в сопровождении своей небесной невесты Девы Марии, благоговейно склонившейся перед сыном, вершит суд над добром и злом. В ожидании его приговора содрогаются даже святые, которые окружают Христа плотным кольцом. Справа и слева стоят Петр и Павел, а у ног его сидят Лаврентий (слева) и Варфоломей (справа). Они напряженно следят за жестами Христа. Все проклятые, гонимые ужасом, низвергаются в ад, в правый нижний угол.