Милан и Венеция первыми заключили союз с Карлом VIII (январь 1492 г.). Папа Александр VI, давно конфликтовавший с Неаполем из-за прав на некоторые феоды, долго колебался, но в конце концов в октябре 1493 г. уступил настоятельным требованиям Франции и обещал беспрепятственный проход через свои владения и инвеституру на Неаполитанское королевство (которое официально находилось в вассальной зависимости от папы).
Одновременно Лодовико Моро, Александр VI и венецианский сенат, хорошо сознавая опасность французской агрессии, заключили тройственный союз (25 апреля 1493 г.), целью которого провозглашалось «поддержание мира в Италии». Но всем была ясна его антинеаполитанская направленность — Неаполю даже не предложили участвовать в новой лиге. Правитель Флоренции Пьеро Медичи отказался примкнуть к ней, оставшись единственным, хотя и пассивным, союзником Неаполя. Тройственная лита официально не имела антифранцузского характера. Напротив, в договоре лиги специально оговаривалось, что она не затрагивает союзные отношения сторон с Францией. Для Моро этот тройственный союз имел немалое значение, ибо одна из статей договора признавала его законным правителем Милана.
Таким образом, Италия уже накануне похода Карла VIII разделилась на два враждебных лагеря: Милан, Венеция, папа — с одной стороны, и Неаполь и Флоренция — с другой. Один лагерь ориентировался на Францию, другой — на Испанию. Последнюю пока, правда, рассматривали только как потенциального союзника. На первом этапе Итальянских войн — накануне и во время похода Карла VIII — Испания не обнаружила большой охоты вмешиваться в судьбу Неаполитанского королевства. Несмотря на неоднократные просьбы Ферранте I, она не оказала ему никакой помощи, ограничившись несколькими неопределенными заявлениями дипломатического характера. Летом же 1495 г. в связи с успехами французской экспедиции она послала мощный флот для защиты Сицилии.
Несмотря на деятельную военную и дипломатическую подготовку Франции к походу, итальянские государства все еще питали надежду на то, что он не состоится: Франция не сможет начать военные операции в ближайшее время из-за бездарности ее короля, ничтожности его советников, внутренних неурядиц и внешних осложнений — таков общий вывод венецианского посла Закария Контарини в его обширном донесении Сенату об общем положении Франции буквально накануне похода.