В генваре следующего 1526 года Василий женился на Елене, дочери умершего князя Василия Львовича Глинского, родной племяннице знаменитого князя Михаила; выбор замечательный, ибо действительно Елена, воспитанная иначе, чем тогдашние московские боярышни, имела более средств нравиться. Через три года, 25 августа 1530, Елена родила первого сына, Иоанна, потом через год и несколько месяцев- другого сына, Георгия.
Но едва минуло старшему малютке, Иоанну, три года, как отец его, великий князь Василий, занемог предсмертною болезнию. После выхода крымцев из московских областей, в сентябре 1533 года, Василий с женою и с детьми отправился в Троицкий монастырь к 25 числу, к празднику чудотворца Сергия; от Троицы поехал на Волок-Ламский, чтоб потешиться любимою своею забавою, охотою, и на дороге, в селе Озерецком, заболел: на левом стегне на сгибе показалась багровая болячка с булавочную головку. В первых числах октября великий князь приехал в Волоколамск уже в большом изнеможении; в тот же день он еще мог быть на пиру у одного из любимцев своих, тверского дворецкого Ивана Юрьевича Шигоны Поджогина; но на другой день с большою нуждою дошел до бани и за столом сидел в постельных хоромах также с нуждою. На следующий день была превосходная для охоты погода - великий князь не утерпел, послал за ловчими и поехал в село свое Колпь; дорогою охота была неудачна, и Василий все жаловался на боль. Приехавши в Колпь, он сел за стол, но сидел с нуждою; несмотря, однако, на это, послал к брату Андрею Ивановичу звать его на охоту и, когда тот приехал, отправился в поле с собаками, но ездил немного, не далее двух верст от села; возвратившись с охоты в Колпь, обедал вместе с братом и тут в последний раз сидел за столом; с этих пор он принимал немного пищи уже в постели. Видя усиление болезни, он послал за князем Михаилом Львовичем Глинским и за двумя лекарями своими, иностранцами Николаем и Феофилом.