Война с турками и с африканскими племенами. Африканские экспедиции Карла не смогли покончить с пиратами (тем более после неудачи последней экспедиции). Берега Андалусии, Валенсии и Балеарских островов могли в любой день подвергнуться нападению со стороны тунисских, алжирских и турецких морских разбойников. С другой стороны, политика Франции и даже самого папы никак не способствовала прекращению турецкого морского разбоя; наоборот, покровительствуя различным африканским князькам, они даже заключали союзы с ними.
Взятие Драгутом (преемником Барбароссы) острова Хельвес и захват тех территорий Триполи, которые принадлежали ордену иоаннитов, побудили Филиппа снарядить крупную военную экспедицию. Для этой цели был собран большой галерный флот, выставленный главным образом Венецией, на который были посажены десантные войска, состоявшие из испанцев, итальянцев и немцев. Из-за плохой организации и бесконечных проволочек, вызывавшихся необходимостью согласовывать каждое решение с самим королем, экспедиция потеряла много времени и прибыла на место тогда, когда создалась уже неблагоприятная обстановка.
Экспедиционными войсками командовал герцог Мединачели, а галерным флотом—адмирал Хуан Андрее Дориа. Экспедиционные силы вначале легко овладели островом Хельвес (Дерби или Серби, против побережья Туниса). Но вскоре (март 1560 г.) испанская эскадра была разгромлена внезапно напавшим на нее турецким флотом. Полному разгрому испанского флота во многом содействовали трусость и бездарность Дориа, который, как и Мединачели, бежал на своей галере. Высадившиеся испанские войска во главе с Альваро де Санде героически оборонялись в течение нескольких месяцев, несмотря на отсутствие снабжения и запасов, включая продукты питания и питьевую воду. Они сражались до тех пор, пока силы их полностью не иссякли. В 1561 г. вторая испанская эскадра была рассеяна непогодой.
В 1564 г. алжирский король осадил Масалкивир. Для обороны этой крепости была снаряжена новая экспедиция под начальством дона Альваро де Басана, который не только заставил противника сиять осаду, но и сумел отбить Пеньон де ла Гомера.