Нововавилонская держава сумела отстоять свою независимость и около 616 г., при Набопаласаре, напала на Ассирию. На этот раз ассирийцы с помощью Египта сумели отразить нападение, однако в игру вступили мидяне, присоединившиеся к вавилонянам, и развязка была близка. Мидяне вторглись в Ассирию в 614 г. и захватили важный центр Ашшур, после чего Киаксар встретился с Набопаласаром и заключил с ним договор, одним из условий которого был брак мидийской принцессы с Навуходоносором, сыном Набопаласара. По-видимому, противники Ассирии сумели выработать общую стратегическую линию. События периода 614—612 гг. во многом неясны, однако нет оснований полагать, что осада Ниневии продолжалась в течение двух или трех лет — скорее всего, после нескольких месяцев осады, в конце лета 612 г., город был взят штурмом и сровнен с землей, после чего мидяне с богатой добычей вернулись домой. Ассирийское государство продолжало существовать еще несколько лет в Харране, пока в 609 г. союзники не разрушили и этот последний центр ассирийского сопротивления. Вавилоняне продолжали наступать. После поражения, нанесенного в 605 г. египетской армии при Кархемише в Северной Сирии, они стали полновластными хозяевами всего «Плодородного Серпа», подлинными наследниками ассирийцев.
В то время как Вавилон утверждал свое господство в прежних ассирийских провинциях в Сирии, Киаксар продвигался на север через Анатолию. Война между мидянами и Лидией не принесла решающего успеха ни одной из сторон. Она завершилась знаменитой битвой «солнечного затмения» 585 г. и последовавшим затем перемирием, при заключении которого посредниками выступили вавилоняне. Границей между Лидией и мидийской империей стала река Галис, современный Кызыл-Ырмак. В состав Мидии вошла территория древнего Урартского царства, если не вся, то, по крайней мере, значительная ее часть.
Мощные укрепления и «Мидийская стена», возведенные к северу от Вавилона для защиты города от нападения, свидетельствовали о значительном ухудшении отношений прежних союзников — Мидии и Вавилона.