Килия имела богатое прошлое. Она уже побывала под властью Византии, Генуи и Валахии. В 1448 г. господарь Молдовы Петр II уступил Килию Янку де Хунедоара, т. е. Венгрии. После первой (безуспешной) попытки вернуть ее (1462), Штефан в 1465 г. занял крепость, удалив оттуда венгерский гарнизон. В 1479 г. господарь полностью перестроил крепостные стены. Две твердыни — на берегу Дуная и Днестровского лимана — играли особую роль в вопросе о господстве над Черноморским бассейном. После их захвата османами в 1484 г. Черное море стало «турецким озером», а сообщение христианских государств и народов региона по морскому пути было полностью поставлено под османский контроль, что явилось логическим следствием захвата турками византийской столицы и проливов. В 1485 г. Штефан Великий предпринял попытку восстановить свою власть над крепостями, но безуспешно. В качестве карательной меры османское войско при поддержке сил валашского господаря Влада Кэлутэру выступило против Молдовы — в момент, когда Штефан прибыл в Польшу для принесения присяги. Быстро вернувшись, господарь разгромил неприятеля у дунайского озера Катлабуга. В 1486 г. ставленник части бояр по имени Хронот (Хройт, Хронод) при поддержке турок пытался занять трон господаря Молдовы и даже добился успеха в первом бою на реке Сирет. Штефану с немалым трудом удалось сохранить престол. В этих трудных условиях, следуя примеру Польши, Молдова заключила мир с Османской империей (1486—1489) и добилась от той обещания не покушаться на ее независимость, обязавшись взамен выплачивать дань. Антиосманские военные усилия Молдовы способствовали росту ее престижа и во многом определили сохранение государственности.
В период своего долгого правления Штефан Великий несколько раз вмешивался в дела «другой Валахии», с которой его связывали не только чувство национального единства, но и родственные отношения: его супруга Мария Войкица была дочерью Раду Прекрасного. В течение жизни Штефан также был женат на Марушке (Марике), Евдокии Киевской и Марии Мангопской. Некоторые валашские летописи XVII в. отмечают, что воевода Молдовы в течение шестнадцати лет правил в Валахии. Это утверждение объясняется частым вмешательством Штефана в валашские дела и выдвижением на тамошний престол своих союзников.