Его владения объединяют большую часть тогдашней Европы (Нидерланды, Германию, Австрию, Испанию и Южную Италию), окружая Францию смертельным кольцом и угрожая ее национальному существованию. Единственной брешью в этом кольце, прерывающей сухопутные коммуникации между заальпийскими владениями Карла V, Германией и Нидерландами, с одной стороны, и Италией и Испанией, с другой, была Ломбардия.
Таким образом, владение Миланом становится для Франции жизненно необходимым, в то же время для осуществления общих планов Карла V и объединения его владений надо было изгнать Францию из Северной Италии. Италия вновь становится полем битвы крупнейших держав Европы.
Предупреждая намерения Карла V, французский король первым начинает наступление весной 1521 г. До 1525 г. в Северной Италии разворачиваются события франко-испанской войны, приносящие успех то одной, то другой стороне. Итальянские государства принимают в них самое минимальное участие.
Но в начале 1525 г. дело принимает неожиданный оборот: в битве при Павии французы терпят жесточайшее поражение, а король попадает ь плен к испанцам. Собственно, победу над французами одержали по существу итальянцы, так как в многочисленной испанской армии под командой Пескары насчитывалось всего лишь 600 испанских солдат. Однако и силы победителя были на исходе. Испания стала перед финансовым крахом. Не получая жалованья, испанские наемники разбредались; отдельные отряды в поисках провианта занимались грабежом.
К тому же дела в обширной империи Карла V шли прескверно — вспыхнула Крестьянская война в Германии, началось брожение в Нидерландах.
Прекращение борьбы между Францией и Испанией, взаимное ослабление обеих держав вдохнули новые надежды в измученные итальянские государства. С инициативой объединения итальянских сил на этот раз выступила Венеция. 6 марта 1525 г. Сенат вынес постановление «воодушевить (inanimar) папу заняться успокоением и единством Италии».