Таким образом, договор, заключенный в Нойоне, терял свое значение. Борьба за императорский престол еще более обострила обстановку. Война, начатая в 1521 г. Францией, явилась естественным разрешением создавшегося кризиса.
Война с Францией. Нападение Франциска I на Наварру вызвало войну и в Италии, над северной частью которой господствовал французский король. В тот период Карл мог рассчитывать на поддержку папы (Льва X) и на германских владетельных князей, обещавших к 1522 г. выставить вспомогательные войска. Англия также примкнула к императору. Однако ее помощь практически сводилась к нулю. Это объяснялось взаимным недоверием и нежела-, иием Уолсея открыто рвать с Францией.
Военная кампания в основном развернулась в Италии и может быть разделена на три периода.
Первый период, благоприятный для Карла, привел к потере французами всего севера Италии—от Милана до Генуи. Успехи Карла склонили на некоторое время английского короля к оказанию более эффективной помощи, которая выразилась в опустошении северо-западных районов Франций. Карл получил поддержку от Венеции. Новый папа, преемник Льва X, кардинал Адриан, некоторое время пытался сохранять нейтралитет, но затем и он присоединился к Карлу. Наконец, в результате опрометчивых действий матери Франциска на сторону императора перешел вместе со своими войсками наиболее могущественный вассал французского короля—герцог Карл Бурбонский. Причиной измены герцога явилось намерение Франциска лишить герцога наследства, оставшегося после смерти жены. Когда начался процесс, герцог Бурбонский счел свою жизнь в опасности и перешел на сторону Карла. Благодаря его помощи были одержаны победы в Италии и захвачен Прованс вплоть до Марселя, оказавшего героическое сопротивление. Колебания Карла и медлительность его войск (отчасти объяснявшиеся отсутствием средств) помешали извлечь большие выгоды из достигнутых успехов. В западных Пиренеях испанцам удалось вернуть Фуэнтеррабию.