Кортесу и его войскам оставался только один выход—оставить город, что они и сделали, преследуемые ацтеками, избравшими себе нового императора по имени Куитлахуакцин. Новый император сумел в результате ловкого нападения нанести испанцам крупные потери. Испанцы вынуждены были обогнуть озеро, у которого расположен Мехико, и отступить по направлению к долине Отумба, где их поджидало двухсоттысячное туземное войско. Бой был очень тяжелый, так как сражались уже за жизнь, а не за победу. Выиграли его испанцы.
Через несколько месяцев, получив новые подкрепления от своих соотечественников и помощь от тлашкальтеков, Кортес покорил всю территорию между Попокатепетлем и Ситлалтепетлем.
В декабре Кортес снова двинулся на столицу, где во главе оборонявшихся войск стоял уже третий император—Куаутемокцин (Гуатимосин). Только 13 августа 1521 г. Кортесу удалось после многочисленных боев сломить героическую оборону ацтеков и захватить Мехико. После падения Мехико все окрестные земли подчинились испанцам. Кортес увенчал свой триумф несколькими военными экспедициями, в результате которых были покорены области Мичоакан, Оахака, Колима, Табаско и Паиуко. 15 октября 1522 г. Кортес был официально назначен наместником короля в Новой Испании.
Новые открытия и завоевания в Центральной и Северной Америке. Кортес не довольствовался достигнутым. Свои достижения он предусмотрительно хотел дополнить разведкой тихоокеанского побережья, расширением завоеваний в юго-восточном направлении и открытием предполагаемого пролива между двумя океанами. С этим его торопили приказы испанского короля (1523 г.), очень заинтересованного в отыскании кратчайшего пути в Азию, минуя маршрут португальцев.
Кортес организовал несколько экспедиций: одна из них, под командованием Альварадо, подчинив области Тельмантепек и Соконуско и обширный район Гватемалы, достигла в 1523 г. Кускатлана (Сан-Сальвадор); другая была направлена в Гондурас (1524 г.); начальник этой экспедиции, Кристобаль де Олид, решил объявить страну не зависимой от испанского короля. Кортесу пришлось послать специальный отряд, чтобы пресечь эти намерения.