Вскоре начались восстания различных местных племен, и в то время как Вальдивия выступил на их усмирение, другие племена напали на новый город, в котором оставался гарнизон всего в 50 человек. Хотя Вальдивии и удалось усмирить восставших, город был разрушен до основания. Вскоре возвратившийся Вальдивия вновь отстроил его, на этот раз уже более капитально.
По прибытии подкреплений были проведены еще две военные экспедиции. Одна—в Биобио (1544—1545 гг.), а другая—на север, где был основан город Серена. Затем Вальдивия был отозван в Перу, в распоряжение вице-короля Ла Гаски. Вернувшись в Чили после двухлетнего отсутствия, Вальдивия организовал экспедицию на юг, в ходе которой ему пришлось выдержать многочисленные стычки с индейцами. Испанцы достигли пункта, где ныне расположен город Пенко, и основали там город Консепсьон (март 1550 г.). Почти сразу же город подвергся нападению со стороны арауканцев. Арау-каицы были разбиты, и Вальдивия, желая дать острастку туземным племенам, прибег к жестокому средству—он велел отрубить правую руку и вырвать ноздри у каждого из 400 захваченных им пленных.
Имея Консепсьон в качестве исходной базы, испанцы продолжали осваивать новые районы. Было заложено несколько новых городов и фортов: Империаль, Вальдивия, Вильяррика, Арауко, Тукапель, Пурен и др. В 1553 г. вспыхнуло новое восстание местного населения под руководством индейца Лаутаро, знакомого с тактикой испанцев, на службе у которых он некоторое время находился. Благодаря его советам арауканцы сумели разбить испанские отряды. Сам Вальдивия попал в плен и был замучен туземцами. Преемник Вальдивии—Франсиско де Вильягран—продолжал борьбу (1554 и следующие годы), но без особого успеха; только в 1557 г. ему удалось, напав врасплох на лагерь арауканцев, разбить их и убить Лаутаро.
В последние годы царствования Карла I были сделаны значительные завовёвания и к востоку от Перу. В 1535 г. испанец Педро де Ансурес захватил территорию Чаркас, на которой основал город Ла Плату (Чукисака).