В довершение бед маркиз ,де Санта Крус вскоре умер (февраль 1588 г.), и на его место был назначен герцог Мединасидония, мало сведущий в морском деле. Герцог сам заявил королю о своей непригодности, но король настоял на его кандидатуре из боязни, что любое другое назначение вызовет недовольство и соперничество других военачальников. И, наконец, венцом всех несчастий было то, что Филипп, сидя в Эскуриале, вмешивался во все детали подготовки экспедиции и требовал, чтобы к нему обращались решительно по всем вопросам. А это отнимало многовремени, и чаще всего королевские приказы так и оставались невыполненными.
Помимо организационной неразберихи при снаряжении экспедиции, имели место и крупные злоупотребления. Так, например, продовольствие поставлялось такого качества, что его приходилось очень быстро выбрасывать. Личный состав в спешке подбирался плохо, оказалось много неспособных офицеров и неопытных моряков. Корабли нуждались в оснащении, пригодном для предстоящих операций. Все это герцог очень скоро понял, но было уже поздно.
30 мая 1588 г. испанский флот вышел из Лиссабона. За свою огромную численность он был назван Непобедимой Армадой. Плохая погода настолько задержала выполнение операции, что еще 19 июня основная часть флота находилась в Корунье, и многие корабли были разбросаны по разным другим пунктам побережья. Флот, вышедший в море только 22 июня, состоял из 131 корабля; на них находилось 7050 матросов, 17 000 солдат и 1300 офицеров-. Когда офицеры были ознакомлены с инструкциями короля, опытные флотоводцы высказались за то, чтобы вместо следования проливом до соединения с Фарнезе, ожидавшим на берегу, захватить порт Плимут, что дало бы опорную базу для операций против оставшегося в тылу английского флота. Но герцог не рискнул ослушаться королевского приказа.
В первый момент в Англии наблюдалось большое волнение, но вскоре общественное мнение успокоилось. По заключениям опытных моряков, атака с моря не представляла серьезной опасности.