Восстановление сиракузской супрематии в Восточной Сицилии означало создание необходимой политической предпосылки для последующей открытой борьбы с Карфагеном. Одновременно в широких масштабах Дионисием осуществлялась и собственно военная и техническая подготовка к этой борьбе: Сиракузы были обнесены новым кольцом укреплений, было заготовлено большое количество оружия и новых тогда метательных орудий — катапульт, созданы сильный флот (свыше 300 единиц) и многочисленная сухопутная армия. Завершив подготовку, Дионисий в 398 г. начал новую войну с Карфагеном, открыто провозгласив своей целью полное изгнание карфагенян из Сицилии.
Эта 2-я Карфагенская война продолжалась до 392 г. Своей цели в полном объеме Дионисий достичь не смог: совершенно изгнать карфагенян с острова ему не удалось. Однако успехи были значительны и приобретения обширны; его держава простиралась теперь далеко на запад, включительно по Селинунт на южном побережье и Гимеру (Фермы) на северном. Одновременно шло расширение этой державы и за пределами Сицилии, в первую очередь за счет южноиталийских земель. Ведя борьбу с Регием, давнишним врагом сиракузской державы, и с федерацией греков-италиотов, поддерживавших Регий, Дионисий сумел в союзе с Локрами и варварами-луканами добиться исключительных успехов. В 388 г. сиракузский тиран нанес италиотам сокрушительное поражение при р. Эллепоре, его власть распространилась теперь на юге Италии вплоть до Скиллетийского перешейка, а в 386 г. был взят, наконец, и Регий.
Таким образом, к середине 80-х гг. IV в. на западе Средиземноморья сложилась мощная территориальная держава, раскинувшаяся по обе стороны Мессанского пролива. Создавший эту державу сиракузский тиран не снижал своей политической активности и в последующие годы. Правда, в Сицилии, где он еще дважды воевал против карфагенян, ему не удалось добиться новых успехов.
В итоге 3-й Карфагенской войны он даже должен был уступить неприятелю часть своих владений на западе (до линии Фермы — Гераклея Минойская включительно), и последняя, 4-я война, которую он вел с карфагенянами в год своей смерти (367/6 г.), ничего не изменила в этом отношении.