После смерти Лоренцо его сын Пьеро оказался неспособным разумно управлять государством и вызвал недовольство даже среди патрициев. Огромный успех имели в то время страстные проповеди доминиканского монаха Савонаролы, обличавшего роскошь верхов и разврат духовенства. Возмущение вызвала внешняя политика Пьеро, позорно капитулировавшего перед Карлом VIII. В страхе перед народным негодованием Совет 70 захватил власть, Пьеро бежал, народ открыл тюрьмы, разгромил некоторые дома Медичи. В интересах средних предпринимателей был введен новый прямой налог, десятина (дечима): доходы с недвижимого имущества облагались теперь по прогрессивной шкале. В 1520 г. была создана должность пожизненного гонфальонера, на которую избрали Пьетро Содерини, покровительствовавшего в основном средним предпринимателям. Недовольные патриции вступили в союз с Медичи, которые в свою очередь рассчитывали на поддержку испанцев. В августе 1512 г. патриции ворвались во дворец, добились отставки Содерини и разрешения Медичи вернуться. Старые учреждения были восстановлены, и Медичи возвратились во Флоренцию.
В 1513 г. один из Медичи, Джованни, стал папой под именем Льва X. Фактически он управлял Флоренцией через других членов своей семьи — Лоренцо Урбинского, Джулиано Медичи. В этот период Медичи окончательно сблизились с феодальной средой — заключали брачные союзы с членами правящих династий, становились кардиналами, вели княжеский образ жизни. Во Флоренции они стремились стать неограниченными государями, но все же считались с патрициями и предоставляли им высшие должности. Однако значительной части патрициата не нравились их абсолютистские тенденции.
Франческо Гвиччардини, крупный патриций и историк Флоренции, писал, что правление Медичи было «ненавистно всему городу». Беспрерывные войны совершенно истощили казну, заработная плата рабочих была мизерной; чтобы купить пару простынь, каменщик должен был потратить 23-дневный заработок».