Меж тем изначально это была малюсенькая и непритязательная церквушка вне городских стен. Святой Амвросий освятил ее, будучи во Флоренции проездом в 393 году, и некоторое время там даже служил епископ. Но потом кафедральным собором стала Санта-Репарата, а Сан-Лоренцо почти забросили - до тех пор, пока среди прихожан не появились Медичи. Стоило их банку превратиться в успешное предприятие, как на Сан-Лоренцо дождем посыпались благодеяния. Отец Козимо Старшего, Джованни ди Биччи, в 1419 году нанял для постройки нового здания Брунеллески. Дело, правда, продвигалось крайне медленно: архитектор постоянно отвлекался на купол Дуомо и закончить успел одну только Старую сакристию (Sagrestia Vecchia) - одно из тех немногих мест, где становится понятно, что имели в виду возрожденческие теоретики, когда пели дифирамбы Пропорции. Через несколько лет Донателло добавил туда лепных и бронзовых украшений вроде херувимов, святых, евангелистов и фигурных дверей, а на потолке появилось изображение звездного неба. И еще в Старой сакристии решили похоронить заказчика собора, Джованни ди Биччи (они с супругой лежат в центре сакристии, под мраморной столоподобной плитой), и его внуков, Джулиано и Пьеро (для них надгробие делал Андреа Верроккьо).
Весь остальной интерьер (который за Брунеллески доделывал Антонио Манетти) впечатляет поначалу куда меньше, особенно по сравнению с яркими и веселыми средневековыми храмами, с их расписными стенами и разрисованными балками. Здесь же концепция заключалась, наоборот, в том, чтобы избавиться от неуместно-безвкусной (на возрожденческий взгляд) пестроты: весь дизайн состоял из темно-серого камня на светло-сером, золотых вкраплений на потолке да нескольких ярких пятен в виде рассеянных по разным капеллам картин.
Зато в украшении церкви поучаствовали почти все известные художники, которые только могли найтись во Флоренции. Филиппо Липпи написал для Сан-Лоренцо "Благовещение". Донателло сделал перед смертью две бронзовые кафедры (и был похоронен в крипте под главным алтарем рядом со своим благодетелем Козимо Старшим). Дезидерио да Сеттиньяно вырезал из мрамора ажурную маленькую часовенку в глубине правого нефа (за которой стоит памятник ювелиру Бернардо Ченнини, флорентийскому первопечатнику, которому пришлось добывать технологию из Нюрнберга под строжайшим секретом - просвещенные Медичи поначалу относились к изобретению весьма и весьма подозрительно).