В последнее столетие правления парфян римляне одержали немало побед над Ираном, но уже при Ардашире наметился перелом, а завоевания Шапура I определенно изменили соотношение сил в пользу Ирана. Мы много знаем о войнах Шапура с Римом; это были блестящие кампании. Надпись Шапура на «Ка'бе Зороастра»— важнейший исторический документ и одновременно гимн в честь побед над Римом. Некоторые исследователи, принимая на веру каждое слово этой надписи, относящееся к битвам с римлянами, отрицают все другие завоевания Шапура, поскольку они в этой надписи не упомянуты. Однако в другой надписи на той же «Ка'бе Зороастра», которая была высечена по распоряжению Картира, важного религиозного деятеля, говорится о походах в Закавказье. Завоевания в Восточном Иране раздвинули границы империи Шапура вплоть до Индии, хотя и не исключено, что часть этих завоеваний приходится на конец царствования Ардашира.
Надпись Шапура на «Ка'бе Зороастра» сообщает о трех походах против римлян. Первый из них — в начале его царствования, когда Гордиан выступил против Шапура, но потерпел поражение и погиб. Римским императором стал Филипп Араб, заключивший мир с Шапуром. Вторая кампания окончилась разгромом шестидесятитысячной римской армии, после чего персы опустошили Сирию и Каппадокию, захватили Антиохию на Оронте и много других городов. В ходе третьей войны был разбит и взят в плен император Валериан; Шапур снова вторгся в Сирию и в восточную часть Анатолии. Другие источники сообщают, что во время третьей войны царь Пальмиры Оденат атаковал и разбил персов, захватив значительную часть их добычи— персы находились уже на пути домой. Первая и третья войны Шапура могут быть датированы 243—244 и 259—260 гг.; ход этих войн освещен не только в KZ, но и в других источниках. Проблемы датировки второй кампании возникли в связи с раскопками в Дура-Эвропос. Как показывают данные раскопок, эта пограничная крепость римлян на Евфрате была захвачена в 253 г. персами, которые удерживали ее в течение нескольких месяцев. Вторично город попал в руки персов в 256 г., когда Шапур атаковал, а затем уничтожил город.