Самая сильная из них в 1675–1676 годах свирепствовала 9 месяцев и унесла около 11 тысяч жизней.
За организацию работы госпиталя по традиции отвечал глава французского языка. Занимаемая им должность главного инфермемария (санитара) появилась еще в родосский период, а на Мальте превратилась в одну из наиболее почетных. Огромные палаты вмещали до 4 тысяч больных и нуждающихся в уходе, причем рыцари не отказывали ни местным, ни тем, кто приезжал в Сакра инфермерия из других стран. Сюда поступали подкидыши, бродяги или просто ослабевшие от голода и несчастий люди, правда лишь взрослые мужского пола. Для экстренных случаев служащие всегда держали свободными две койки, стоявшие в главном зале около алтаря и в хирургическом отделении.
Мальтийский госпиталь состоял из двух залов различной величины. Последний, как и больница именовавшийся Большим (позже Старым), в 1660 году был отреставрирован и после значительного увеличения стал одним из самых грандиозных больничных помещений Европы. В преображенном виде его длина составляла 155 м, ширина – 10 м, потолок поднимался на 10-метровую высоту. В огромной, хорошо освещенной комнате свободно размещались сотни коек. Столь же обширное пространство занимали палаты в подземельях, устроенные во время ремонта под главным залом. Большая часть подвалов отводилась под склады. Рядом с больничным имуществом находились палаты, отведенные для бесправных членов общества, о которых рыцари заботились весьма своеобразно: 109 коек стояли в комнатах, куда никогда не проникал солнечный свет. Тем не менее это были далеко не самые худшие залы, ведь еще ниже, на втором подземном уровне находилась лечебница для психических больных. «Дом сумасшедших» представлял собой небольшое, вырубленное в скале помещение с 36 специально оборудованными лежаками.