Величественное здание ошеломляет величиной, готическими формами и особенно изысканным декором стен, покрытых похожей на лепнину резьбой по камню. Огромный и торжественный храм царит над всей округой, отвлекая внимание от мирской суеты.
Кафедральный собор Валлетты всегда был предметом гордости и неустанной заботы рыцарей. Преподносить богатые подарки и пополнять его казну считалось долгом вновь избранного гроссмейстера и каждого рыцаря после принятия обета или повышения в ранге. Современники отмечали особую щедрость великих магистров, правивших один за другим братьев Рафаэля и Никола Котонеров; их символика в изобилии украшает стены собора. Благодаря великому магистру Грегуару Карафе в храме появился алтарь из мрамора и бронзы. Роскошный подарок был сделан в 1685 году, и тогда его стоимость составляла более 4 тысяч золотых эскудо. Раймонд де Переллос заказал в Голландии гобелены, исполненные по работам великих живописцев Питера Пауля Рубенса, Никола Пуссена и Маттио Прети. Можно только удивляться, как служители смогли сохранить все эти, а также привезенные с Родоса вещи в условиях присутствия захватчиков. Ценность скопившихся за три века сокровищ была настолько велика, что в свое время мальтийский собор называли одной из самых богатых католических церквей.
Храм проектировал и строил Джероламо Кассар на средства, предоставленные великим магистром Жаном де Ласкарисом-Кастелларом. Зимой 1573 года здание было торжественно освящено. Вначале по-монашески скромный фасад украшала единственная изящная деталь – балкон, нависающий над входом и опирающийся на коринфские колонны. В орденские времена портал служил трибуной, откуда великие магистры обращались к народу во время церковных праздников, а герольды громким криком извещали народ об избрании гроссмейстера. Каждую из двух квадратных башенок на фасаде некогда венчал тонкий восьмигранный шпиль, что придавало церкви сходство с замком.