Весною же велели взять у вас под нашу рать и под запас пятнадцать стругов со всем струговым запасом, чтоб струги подняли по двадцати человек с запасом; а людей ратных, подвод и проводников брать у вас не велели и обиды вашим людям и крестьянам никакой делать не велели. Так вы бы тотчас велели изготовить к весне струги чтоб за ними воеводам в ваших острожках и часу не мешкать. А не дадите судов тотчас и нашему делу учинится поруха, то вам от нас быть в великой опале». Это распоряжение Иоанна относительно Сибири было последнее: он не дождался вестей ни о судьбе Болховского, ни о судьбе Ермака.
Еще будучи только 43 лет, в 1573 году Иоанн говорил литовскому послу Гарабурде, что он уже стар. Действительно, такая страшная жизнь, какую вел Иоанн, такая страшная болезнь, которою страдал он, должны были состарить его преждевременно. Несчастная война с Баторием, потеря Ливонии, унижение, претерпенное Иоанном, должны были также разрушительно подействовать на его здоровье. Наконец, сюда присоединялось невоздержание всякого рода против чего не могло устоять и самое крепкое телосложение. Мы видели, что по смерти Анастасии Иоанн сватался к сестре польского короля, но сватовство это не имело успеха; Иоанн обратился в сторону противоположную, на Восток, и в 1561 году женился на дочери черкесского князя Темрюка, которой при крещении в Москве дали имя Марии. Выгода жениться не на русской особенно при тогдашних обстоятельствах, и красота черкешенки могли прельстить Иоанна; но легко понять, что он мог выиграть в нравственном отношении от союза с дикаркою. Мария умерла в 1569 году. В 1571 году Иоанн решился вступить в третий брак и выбрал в невесты Марфу Собакину, дочь купца новгородского; но молодая царица не жила и месяца. Иоанн не любил сдерживаться никакими препятствиями и в начале 1572 года вопреки уставу церковному женился в четвертый раз, на Анне Колтовской: он призвал архиереев, архимандритов, игуменов на свой царский духовный совет и молил о прощении и разрешении четвертого брака, потому что дерзнул на него по следующим причинам: женился он первым браком на Анастасии, дочери Романа Юрьевича, и жил с нею тринадцать лет с половиною, но вражиим наветом и злых людей чародейством и отравами царицу Анастасию извели.