Новая война с Францией, начавшаяся в 1536 г., на долгое время отсрочила военные экспедиции в Африку. Они были возобновлены в 1541 г., когда Карл отправился на завоевание Алжира, выбрав для этого, вопреки авторитетному мнению адмирала Дориа, неподходящее время года. Экспедиция была неудачна, и армия Карла, ничего не достигнув, вынуждена была погрузиться на суда, понеся при этом большие потери. Несколько лет спустя испанские войска (посланные Карлом в Венгрию на помощь королю Фердинанду, против которого восстали некоторые из его вассалов) приняли участие в боях с турками в Трансильвании, где в большой степени способствовали сдерживанию турецкого натиска на европейские земли.
Колониальная экспансия в Центральной Америке. В то время как Карл растрачивал кровь и деньги своих подданных в Европе и Африке, освоение Вест-Индии шло очень быстрыми темпами и дополнялось военными захватами большей части открытых территорий. К 1517 г. уже были известны Антильские острова и острова Мексиканского залива, часть Флориды, большая часть Центральной Америки, по обе стороны перешейка, берега современной Колумбии и Венесуэлы и юго-восточное побережье вплоть до Рио де ла Платы. Таким образом, можно смело утверждать, что если политическим центром экспансии был остров Гаити, где находилась резиденция королевского наместника, то географическим центром, в особенности после открытия Тихого океана в 1513 г., должен был стать район Материковой земли (Tierra Firm),названный впоследствии Кастилия дель Оро. На север и на юг дорога была открыта и манила своей неизведанностью; к тому же рассказы индейцев были весьма заманчивыми.
Помимо настойчивого желания отыскать золотые россыпи, руководившего большинством исследователей, их интересовал еще и вопрос о существовании канала или пролива, соединяющего два океана, о котором сообщалось в письмах Веспуччи. Как мы увидим из дальнейшего, оба эти стремления лежали в основе всех экспедиций между 1517 и 1556 гг. В районе Материковой земли концессии от короля получили Охеда (или Хохеда) и Никуэса.