Испанцы усиленно старались отыскать в северной части Мексиканского-залива морское сообщение между двумя океанами. В 1520 и 1526 гг. во Флориду были совершены с этой целью безрезультатные путешествия Понсе де Леона и Васкеса Аильона. Затем капитан Пинеда, по приказу правителя Ямайки: Гарая, исследовал все побережье от Флориды до Мексики, открыв по дороге устье Миссисипи. Земли, расположенные между Флоридой и рекой Пануко (граничащие с Мексикой), получили название Земли Гарая. Несколько позже король передал эту территорию под управление Панфило де Нарваэса, который в 1528 г. совершил захватническую экспедицию в глубь страны..
Экспедиция окончилась очень печально. Из ее участников спаслись только-четыре человека, проделавшие пешком, испытывая ужасные мучения, огромный путь от самого устья Миссисипи до Калифорнии, через Арканзас и территории нынешних штатов Новая Мексика и Аризона. Другая экспедиция, предпринятая Эрнандо де Сото в 1533 г., повидимому, добралась до современного штата Джорджия, затем повернула на запад и, претерпев множество лишений и несчастий, прибыла в очень уменьшившемся составе в Пануко.
В 1530 г. Нуньо де Гусман, двигаясь на север от Мексики, основал колонию Кул макан. Увлеченный фантастическими рассказами уцелевших членов экспедиции Нарваэса, вице-король Мендоса приказал снарядить экспедиции на север для открытия тех богатейших стран, о которых распространялось столько слухов. Было снаряжено несколько экспедиций: одна под начальством Маркоса де Ниха (1539 г.), другие под начальством Коронадо и его помощников Мельчора Диаса и Аларкона. Ими была обследована область, расположенная к востоку от Калифорнии. Крайние точки, достигнутые испанцами, были: с одной стороны—река Колорадо, по которой они поднялись на судах на 85 лиг; у Гран Каньона они высадили отряд; с другой стороны—Миссури (область Кивирэ), которой испанцы достигли, двигаясь через Арканзас. Более поздние экспедиции достигли 43-й параллели (1542—1543 гг.). Исследовав берега Нижней и Верхней Калифорнии, они убедились, что Калифорния представляет собой полуостров.