Натурализовавшись в Испании, Магеллан представил королю план экспедиции, который был им одобрен. Между королем, с одной стороны, и Магелланом и его другом Фалейро—с другой, было подписано специальное соглашение, которое предусматривало предоставление (в случае нахождения прохода) Магеллану и Фалейро исключительного права мореходства через пролив до Молуккских островов сроком на 10 лет; право на получение х/20 доходов с открытых островов, если их будет не больше шести, и 1/15, если их будет открыто больше. Кроме того, Магеллан получал по этому соглашению 2/5 всех ценностей, приобретенных за время первой экспедиции, а также должность королевского наместника и правителя, причем эта должность переходила по наследству к детям Магеллана.
20 сентября 1519 г. экспедиция в составе пяти кораблей направилась к берегам Бразилии. Исследовав часть ее берегов, экспедиция направилась в устье реки Ла Платы, где Магеллан, пораженный видом одной возвышенности, дал ей название Монте Видия или Видео (теперь Монтевидео). Подавив в Пуэрто Сан Хулиан восстание нескольких туземных племен, экспедиция отправилась дальше. После многих приключений Магеллан, открыв по дороге землю, названную им Патагонией (потому, что, как ему показалось, все жители этой страны обладают очень длинными ногами), уже с тремя только кораблями прошел через пролив, носящий с тех пор его имя (26 ноября 1520 г.), и вышел в Тихий океан. Взяв курс на север, а затем на северо-запад, Магеллан открыл ряд островов, принадлежащих к группам Лаугронскнж (Марианских) и Филиппинских островов.
На острове Себу он завязал сношения с местным вождем, который уже имел сведения о португальцах, хозяйничавших в близлежащих землях. Магеллан заключил с этим вождем соглашение, по которому обязывался помочь покорить соседние острова в обмен на признание верховной власти испанского короля. На одном из этих островов—Матане (или Мактанс)— Магеллан с несколькими своими спутниками был убит туземцами. Командование экспедицией принял Лопес де Карважу.