Испанские колонизаторы, продвигаясь по этим трем направлениям в период 1542—1556 гг., основали Сантьяго де Эстеро и другие поселения, а также освоили северные и западные районы нынешней Аргентины.
Во второй половине XVI в. основаны города Мендоса (1559 г.), Сан Хуан (1561 г.), Сан Мигель де Тукуман (1565 г.), Санта Фе (1573 г.), Кордова (1573 г.), Сальта (1582 г.), Корриентес (1588 г.) и Сан Луис (1597 г.). Все эти города существуют до настоящего времени. Основным районом колонизации являлись Ла Плата, Парана, Парагвай и Уругвай. Филипп назначил наместником Ла Платы Ортиса де Сарате (1573—1575 гг.), который сделал весьма немного для дальнейшей колонизации страны. Его преемник Гарай основал город Буэнос-Айрес (1580 г.) и много сделал для развития сельского хозяйства и животноводства. В 1584 г. он был убит туземцами племени минуанов. Новый наместник—дон Хуан де Торрес (1587— 1591 гг.)—стремился установить в стране порядок и поднять значение центральной власти, которой не всегда подчинялись отдельные города Его сменил Эрнандо Ариас (Эрнандариас), сумевший за две экспедиции подчинить всю область Чако (на севере) и в южном направлении достигший реки Колорадо.
В Чили Вильяграна сменил Уртадо деМендоса (1557—1561 гг.), который продолжал войну с арауканцами, возглавляемыми вождем Кауполи-каном. Мендоса разбил арауканцев в нескольких битвах и захватил в плен их вождя. Кауполикан был замучен страшными пытками, которые он выдерживал с необыкновенным мужеством (1558 г.). Мендоса возглавил экспедицию в район Чилоэ, где основал города Каньете и Осорна, и отправил несколько экспедиций в Тукуман, Магальянес и Куйо, в ходе которых Педро дель Кастильо заложил город Мендосу (1561 г.), а Хофре основал город Сан Хуан.
Преемники Мендосы (Вильягран, Кирога, Саравья, Сотомайор и Оньес) продолжали войну с арауканцами, успешную для последних. Арауканцы захватили и казнили Оньеса (1593 г.). Тем временем в Чилоэ было отправлено еще несколько экспедиций, основавших ряд фортов в ее южной части.