Тактика его, по выражению одного из современников, заключалась в том, чтобы «постоянно удаляться от неприятеля и наконец одержать победу, не вынимая меча из ножен». После ряда военных маневров 6 июля итальянцы овладевают Миланом, но 24 июля опять его теряют. Бесплодно передвигаясь по Ломбардии, они понапрасну тратят деньги (войска по-лучали поденную плату) и время. Наконец, начинается решительная подготовка к новому штурму Милана и захвату Генуи. Но уже поздно. Карл V успевает набрать в Германии довольно крупную армию (12 тыс. ландскнехтов) и, поставив во главе ее немецкого полководца Фрундеберга, посылает ее в Италию. Там она соединяется с остатками испанской армии под командованием французского изменника конетабля Карла Бурбона. Объединенными силами они берут Милан и весной 1527 г. начинают движение на Рим, сопровождая свой путь грабежами. Армия Лиги, почти равная по численности испанской, бездействует.
В феврале испано-имперская армия подходит к Болонье, где в течение месяца ждет исхода переговоров с папой. Наконец, 15 марта соглашение подписано. Папа объявляет о роспуске Лиги, императорские войска получают приказ вернуться за Альпы. Но ни папа, ни Карл V уже не могут справиться со своими разложившимися армиями, превратившимися в бандитские отряды. В лагере немецких ландскнехтов вспыхивает мятеж. Они требуют похода на Флоренцию и Рим, и Карл Бурбон был бессилен что-либо предпринять. Пройдя Романью и обратив в пепел все встретившиеся им селения, банды вступают в Тоскану. Города сдаются один за другим. Но Флоренцию, которая, вновь изгнав Медичи, приготовилась к обороне, наемники предпочитают обойти стороной и спешат прямо к Риму. 5 мая огромная армия встала лагерем у стен беззащитного «вечного города», не располагавшего ни войсками, ни средствами, чтобы откупиться. Утром 6 мая первые отряды ворвались в Рим и бросились к собору св. Петра. Четыре тысячи римлян, изрубленных алебардами, легли между собором и Трастевером. Папа укрылся в замке св. Ангела. На следующий день начался повальный грабеж, варварское разрушение памятников, не щадились даже церкви.